Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)

Patofisiologi : 

• Pada usia lanjut hormon testosteron menurun, estrogen tetap, jumlah sel leydig menurun, jumlah testosteron menurun, reseptor androgen meningat menyebablan hiperplasia
• Pada usia tua dengan produksi Heparin Binding EGF-like Growth Factor (HBEGF) dan basic Fibroblast Growth Factor (bFGF/FGF-2) dan peningkatan kadar IL-2, IL-4, 
• IL-7, INF-γ yang dihasilkan oleh sel T yang berperan dalam proliferasi sel stromal prostat
• Inflamasi kronis yang terjadi didominasi oleh sel T dan sel fagosit mononuklear yang menghasilkan sitokin proliferatif serta faktor pertumbuhan. Sel T akan memengaruhi pembentukan formasi matriks yang mengakibatkan percepatan pertumbuhan jaringan fibromuskular dalam proses proliferasi stromal prostat dan proliferasi epitel/hyperplasia

---

 Hiperplasia :

• Jumlah dan volume sel -> bergantung pada keseimbangan antara proliferasi dan apoptosis sel. 
• Androgen tidak hanya diperlukan untuk proliferasi dan diferensiasi sel prostat -> tetapi juga secara aktif menghambat apoptosis. 
• BPH merupakan penyakit yang berasal dari steam cell -> patogenesis dari sel-sel ini masih belum jelas.
• Dalam prostat manusia dewasa -> sel induk basal multipoten bertanggung jawab untuk regenerasi epitel luminal yang hilang karena apoptosis.
• Steam cell pada prostat normal jarang membelah, tetapi ketika sudah membelah -> memunculkan jenis sel yang berkembang biak melalui sintesis dan proliferasi DNA -> mempertahankan jumlah sel di prostat. 

THE ROLE OF ANDROGENS

• Testosteron (T) berdifusi ke dalam sel epitel dan stroma prostat. Testosteron berinteraksi langsung dengan AR. 
• Dalam sel stroma, sebagian besar testosteron diubah menjadi dihidrotestosteron (DHT) -> androgen yang jauh lebih kuat yang dapat bekerja secara autokrin dalam sel stroma atau secara parakrin dengan berdifusi ke dalam sel epitel. 
• DHT yang diproduksi secara perifer, terutama di kulit dan hati, dapat berdifusi ke dalam prostat dari sirkulasi dan bertindak dengan cara endokrin. 

ANDROGEN RECEPTORS

• Prostat -> berbeda dengan organ lain yang bergantung pada androgen, sehingga dapat merespons androgen sepanjang hidup. 
• Di penis -> ekspresi AR menurun pada akhir masa pubertas. Meskipun kadar androgen dalam sirkulasi tinggi -> kehilangan kemampuannya untuk pertumbuhan.
• Tingkat AR di prostat tetap tinggi selama penuaan. 

DIHYDROTESTOSTERONE AND STEROID 5Α-REDUCTASE

• Dua enzim steroid 5α-reduktase :
  1. -  5α-reductase tipe 1 : enzim utama dalam jaringan ekstraprostatik, seperti kulit dan hati, biasanya dihambat oleh dutasteride, tetapi tidak oleh finasteride. 
  2. -  5α-reduktase tipe 2 : enzim prostat yang dominan, meskipun juga diekspresikan dalam jaringan ekstraprostatik, sangat sensitif terhadap penghambatan oleh finasteride dan dutasteride. 
• Tipe 2 : penting untuk perkembangan normal prostat dan pertumbuhan hiperplastik di kemudian hari. 
• Tipe 1 : berperan lebih penting dalam kanker prostat dibandingkan dengan BPH 

The Role of Estrogens

• Peran estrogen dalam pengembangan BPH manusia : masih belum jelas
• Estrogen terlibat dalam induksi AR. 
• Ada dua bentuk reseptor estrogen  Reseptor estrogen α diekspresikan oleh sel stroma prostat, dan reseptor estrogen β diekspresikan oleh sel epitel prostat. Peningkatan reseptor estrogen α pada sel stroma prostat berkaitan dengan peningkatan FGF-2, FGF-7, dan faktor pertumbuhan lainnya
• Kadar estrogen intraprostatik meningkat pada pria dengan BPH. Pasien dengan volume BPH yang lebih besar cenderung memiliki kadar estradiol yang lebih tinggi di sirkulasi perifer. 
• Saat ini : peran estrogen dalam BPH manusia tidak sekuat peran androgen. 

Faktor yang berkaitan dengan pertumbuhan prostat terdiri dari basic fibroblastic growth factor (bFGF), acidic FGF (FGF-1), Int-2 (FGF-3), keratinocyte growth factor (KGF, FGF-7), transforming growth factor (TGF-β), dan epidermal growth factor (EGF). TGF-β adalah penghambat proliferasi yang kuat pada sel epitel normal di berbagai jaringan. Dalam kanker prostat, terdapat bukti bahwa sel ganas tidak terpengaruh oleh TGF-β. Mekanisme serupa mungkin bekerja di BPH, yang mengarah pada akumulasi sel epitel. 

 Berdasarkan pembesaran

Diagram jaringan prostat hiperplastik yang menghalangi uretra prostatika, membentuk "lobus". (A) Pembesaran lobus tengah yang terisolasi. (B) Pembesaran lobus lateral terisolasi. (C) Pembesaran lobus lateral dan tengah. (D) Hiperplasia komisural posterior (bilah median)

THE BLADDER’S RESPONSE TO OBSTRUCTION

• Respon buli terhadap obstruksi fase hipertrofi awal, fase kompensasi, dan dekompensasi yang melibatkan urothelium, suburothelium, detrusor sel otot polos, matriks ekstraseluler detrusor, dan saraf buli.
• Perubahan endoskopik pada detrusor  adanya trabekulasi (peningkatan kolagen detrusor). 
• Awalnya : Perubahan yang menyebabkan ketidakstabilan detrusor, sehingga muncul gejala frekuensi dan urgensi. 
• Selanjutnya : perubahan yang terkait dengan penurunan kontraktilitas detrusor dikaitkan dengan penurunan kekuatan aliran urin, hesistensi, intermiten, peningkatan sisa urin, dan acute urinary retention (AUR).
• Respons akhir buli terhadap obstruksi yang sudah berlangsung lama dapat berupa kurangnya aktivitas detrusor (buli kurang aktif) ->  kondisi stadium akhir

Apa gejala BPH?

• Gejala iritasi (storage), gejala obstruksi (voiding), dan gejala pascaberkemih. 
• Gejala obstruksi meliputi pancaran kemih lemah dan terputus (intermittency), serta merasa tidak puas sehabis berkemih. 
• Gejala iritasi meliputi frekuensi berkemih meningkat, urgensi, nokturia. 
• Gejala pascaberkemih berupa urine menetes (dribbling) hingga gejala yang paling berat adalah terjadinya retensi urine

Aktivitas Seksual dan Vasektomi

• Penurunan kemampuan seksual dan frekuensi aktivitas seksual seiring dengan bertambahnya usia, tepatnya ketika prevalensi BPH meningkat, ternyata dapat menunjukkan hubungan terbalik, yaitu efek kausatif BPH terhadap fungsi seksual.
• Tampaknya tidak ada hubungan antara vasektomi dan perkembangan BPH atau ukuran prostat. Penelitian lain tidak menemukan bahwa vasektomi meningkatkan risiko diagnosis BPH.

Alkohol dan Sirosis Liver

• Sebuah meta-analisis dari asupan alkohol, BPH, dan LUTS menunjukkan konsumsi alkohol menurunkan kemungkinan BPH di semua enam strata, tetapi tidak pada LUTS. Dibandingkan dengan tanpa alkohol, asupan alkohol lebih dari atau sama dengan 36 g / hari dikaitkan dengan kemungkinan penurunan BPH sebesar 35% (OR 0,65). 
• Dari lima studi yang meneliti hubungan antara sirosis hati dan BPH berdasarkan hasil otopsi, empat menemukan prevalensi BPH yang lebih rendah pada pria dengan sirosis

Hipertensi

• Sistem saraf simpatis berperan melalui serat alfa adrenergik dan reseptor yang berperan penting dalam hipertensi dan gejala BPH. Namun, karena hipertensi dan LUTS / BPH meningkat dengan bertambahnya usia, sulit untuk membuktikan hubungan sebab akibat antara kedua kondisi ini.
• Hiperaktivitas otonom telah terlibat dalam perkembangan LUTS dan DE pada pria yang menua, tetapi data klinis masih kurang 

Merokok

• Merokok tampaknya dapat meningkatkan kadar testosteron dan estrogen karena kadar nikotin, dan dengan demikian seharusnya memiliki efek positif dan induktif terhadap perkembangan BPH.
• Pembaruan terbaru dari Olmsted County Study menunjukkan bahwa merokok dikaitkan dengan penurunan laju aliran urin dengan gejala sedang hingga berat, tetapi tidak dengan volume prostat yang membesar atau peningkatan serum PSA. Hubungan antara perokok saat ini atau sebelumnya dengan kejadian LUTS / BPH cenderung lemah dan signifikansi klinisnya sangat terbatas.

Aktivitas Fisik, Diet, Obesitas, Indeks Massa Tubuh, dan Sindroma Metabolik

• Bukti saat ini menunjukkan hubungan positif antara kurangnya aktivitas fisik, obesitas, BMI, dan pengukuran lain dari sindrom metabolik dengan LUTS dan BPH (termasuk volume prostat), dan peningkatan aktivitas fisik tampaknya memiliki efek perlindungan.