Carcinoma Mammae (Ca Mamma)

Karsinoma mammae adalah keganasan yang berasal dari epitel payudara.

Sebagian besar kanker terdeteksi sebagai massa atau temuan pencitraan abnormal.

Diagnosis definitif memerlukan pemeriksaan histopatologi.

Laporan jaringan menentukan tipe, derajat, dan biomarker penting.

Kanker in situ belum menginvasi stroma, sedangkan kanker invasif dapat menyebar.

Stadium ditentukan dari luas tumor, nodus regional, dan metastasis.

Subtipe reseptor hormon dan HER2 berpengaruh pada pemilihan terapi.

Tatalaksana sering menggabungkan pendekatan lokal dan sistemik.

Perawatan ideal direncanakan oleh tim multidisiplin bersama pasien.

Materi ini mendukung pembelajaran dan bukan pengganti keputusan klinis individual.

Parenkim payudara tersusun atas unit duktolobular di dalam jaringan stroma dan lemak.

Hubungan anatomi tumor dengan kulit dan dinding dada memengaruhi penilaian invasi lokal.

Sistem fasia dan ligamen penunjang membentuk bidang anatomi payudara.

Jaringan payudara dapat meluas ke arah aksila melalui ekor aksila.

Drainase limfatik regional terutama menuju nodus aksila dan dapat mencakup nodus mamaria interna.

Penyebaran limfatik dapat memengaruhi stadium dan rencana terapi regional.

Penyebaran hematogen memungkinkan metastasis ke organ jauh.

Lokasi tumor dicatat berdasarkan sisi dan kuadran atau posisi jam.

Pemetaan anatomi membantu operasi, biopsi, dan komunikasi tim.

Stadium akhir tetap ditentukan berdasarkan kriteria klinis dan patologi yang berlaku.

Kanker payudara timbul dari akumulasi perubahan biologis pada sel epitel.

Usia merupakan faktor risiko penting pada tingkat populasi.

Riwayat keluarga dan mutasi germline tertentu dapat meningkatkan risiko secara bermakna.

Riwayat pribadi kanker payudara atau lesi berisiko memengaruhi penilaian berikutnya.

Paparan radiasi pada dada di usia muda perlu diperhitungkan.

Faktor reproduksi dan paparan hormon berkaitan dengan risiko populasi.

Kebanyakan pasien tidak memiliki satu penyebab tunggal yang dapat diidentifikasi.

Faktor risiko tidak dapat digunakan untuk mendiagnosis benjolan.

Konseling genetik dipertimbangkan sesuai pola keluarga dan kriteria klinis.

Penilaian risiko membantu memilih strategi skrining dan pencegahan.

PATOFISIOLOGI CA MAMMAE

Patofisiologi kanker payudara melibatkan serangkaian peristiwa molekuler dan seluler yang mendorong perkembangan, progresi, dan metastasis tumor.

1. *Mutasi Genetik dan Aktivasi Onkogen*
- *Mutasi BRCA1/BRCA2*: Gen penekan tumor ini terlibat dalam perbaikan patahan DNA ganda. Mutasi pada *BRCA1 dan BRCA2* mengakibatkan mekanisme perbaikan DNA yang rusak, yang dapat menyebabkan akumulasi mutasi genetik dan meningkatkan risiko kanker.

- naktivasi p53*: Gen p53 berperan penting dalam mengatur siklus sel, mendorong apoptosis, dan memperbaiki DNA. Kehilangan fungsi p53 memungkinkan sel-sel dengan DNA yang rusak untuk bertahan hidup dan berkembang biak, yang merupakan ciri khas kanker.

- Overekspresi HER2/Neu*: Gen *HER2*(reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2) terlibat dalam pengaturan pertumbuhan dan diferensiasi sel. Overekspresi atau amplifikasi *HER2* menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali. Jalur ini signifikan pada sekitar 20-30% kanker payudara, yang menyebabkan penyakit yang lebih agresif dan prognosis yang buruk.
   
2. *Jalur Reseptor Hormon*
*Jalur Reseptor Estrogen (ER)*: 

- *Estrogen* mengikat pada *reseptor estrogen (ER)*, faktor transkripsi yang mengatur ekspresi gen untuk mendorong pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel. Pada kanker payudara *ER-positif*, pengikatan estrogen mengaktifkan reseptor dan meningkatkan ekspresi gen yang mendorong pertumbuhan tumor.

- *Inhibitor Aromatase dan Tamoxifen*: Obat-obatan yang menghambat sintesis estrogen atau menghambat reseptor estrogen itu sendiri digunakan untuk mengobati kanker payudara ER-positif. Misalnya, *tamoxifen* menghalangi pengikatan estrogen pada reseptor, sementara *inhibitor aromatase* mengurangi produksi estrogen.
  
- *Jalur Reseptor Progesteron (PR)*: Mirip dengan ER, *progesteron* mengikat pada *reseptor progesteron (PR)*, merangsang ekspresi gen yang mendukung pertumbuhan tumor. Kanker payudara PR-positif merespons terapi hormonal yang menargetkan jalur ini.

3.*Jalur PI3K/AKT/mTOR*
- Jalur *PI3K/AKT/mTOR* sangat penting untuk mengatur pertumbuhan sel, metabolisme, dan kelangsungan hidup. Pada kanker payudara, aktivasi jalur ini sering terjadi karena mutasi pada gen *PIK3CA*, yang mengarah pada pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel yang tidak terkendali.
- Jalur ini dapat diaktifkan melalui mutasi pada gen *PI3K* atau *AKT*, atau melalui overekspresi *HER2*, yang mengarah pada aktivasi molekul penghubung seperti *AKT* dan *mTOR*, Peristiwa sinyal ini meningkatkan proliferasi sel tumor, kelangsungan hidup, dan metastasis.

4. *Jalur RAS/RAF/MEK/ERK (Jalur MAPK)*
- Jalur *RAS/RAF/MEK/ERK* (MAPK) terlibat dalam mengatur proliferasi sel, diferensiasi, dan kelangsungan hidup. Mutasi pada gen *RAS* (misalnya, *KRAS*) atau komponen sinyal hulu lainnya dapat menyebabkan aktivasi abnormal dari jalur MAPK, yang mendorong pembelahan sel yang tidak terkendali dan progresi tumor pada kanker payudara.

*5.Jalur Wnt/β-catenin*
- Jalur *Wnt/β-catenin* berperan penting dalam mengatur peremajaan sel induk dan takdir sel. Pada kanker payudara, mutasi pada komponen jalur ini, seperti *APC*, *β-catenin*, atau molekul pengatur lainnya, menyebabkan stabilisasi dan akumulasi *β-catenin* dalam sitoplasma, yang kemudian berpindah ke inti dan mengaktifkan gen target yang mendorong tumorigenesis.
   
 6. *Jalur TGF-β (Transforming Growth Factor Beta)*
- *TGF-β* bertindak sebagai penekan tumor pada sel normal, menghambat pertumbuhan sel. Namun, pada kanker payudara, jalur TGF-β menjadi terganggu, dan *TGF-β* beralih dari penghambat pertumbuhan menjadi mempromosikan *peralihan epitelial-mesenkimal (EMT)*, yang meningkatkan invasi tumor dan metastasis.
- TGF-β dapat merangsang produksi komponen matriks ekstraseluler dan berkontribusi pada fibrosis, menjadikannya pemain penting dalam remodelasi mikro lingkungan tumor.

7. *Angiogenesis (Jalur VEGF)*
- Tumor memerlukan pasokan oksigen dan nutrisi yang cukup untuk tumbuh, yang mereka capai melalui pembentukan pembuluh darah baru—proses yang dikenal sebagai *angiogenesis*. *Vascular endothelial growth factor (VEGF)* adalah mediator kunci dari angiogenesis.
- Sel tumor menghasilkan *VEGF* untuk merangsang pembentukan pembuluh darah, yang meningkatkan pasokan darah tumor dan memfasilitasi pertumbuhan tumor primer serta lesi metastasis.

 8. *Peralihan Epitelial-Mesenkimal (EMT) dan Metastasis*
- EMT adalah proses di mana sel epitel kehilangan polaritas dan sifat adhesi mereka dan mengakuisisi fitur mesenkimal, termasuk motilitas dan invasi yang meningkat. Ini memungkinkan sel tumor untuk terlepas dari tumor primer, menyerang jaringan sekitarnya, dan menyebar ke organ jauh (metastasis).
- *Snail, Twist, dan ZEB1* adalah faktor transkripsi kunci yang menggerakkan EMT pada kanker payudara, yang meningkatkan invasi tumor dan potensi metastasis.

9. *Penghindaran Kekebalan*
Sel tumor dapat menghindari deteksi kekebalan melalui beberapa mekanisme, seperti:

- *Protein checkpoint kekebalan* (misalnya, interaksi *PD-1/PD-L1*) menghambat aktivasi sel T dan memungkinkan tumor lolos dari pengawasan kekebalan.

- *Makrofag terkait tumor (TAMs)* dalam mikro lingkungan tumor dapat mempromosikan imunosupresi dengan mengeluarkan sitokin seperti *IL-10* dan *TGF-β*, yang lebih lanjut meningkatkan pertumbuhan dan penyebaran tumor.
   
- Penghambat checkpoint kekebalan seperti *pembrolizumab* (penghambat PD-1) sedang diselidiki untuk meningkatkan kemampuan sistem kekebalan dalam menargetkan dan menghancurkan sel kanker payudara.

10. *Senescence Seluler dan Apoptosis*
- *Senescence*: Sebagai respons terhadap kerusakan DNA atau aktivasi onkogen, sel dapat memasuki keadaan penghentian pertumbuhan permanen (senescence). Sel-sel senescent dapat berkontribusi pada mikro lingkungan tumor dengan mengeluarkan sitokin pro-inflamasi, faktor pertumbuhan, dan protease yang mendukung progresi tumor 
- *Apoptosis*: Sel kanker payudara sering memperoleh mutasi yang memungkinkan mereka menghindari apoptosis (kematian sel terprogram), sehingga mendukung kelangsungan hidup meskipun ada kerusakan genetik. Overekspresi protein anti-apoptotik seperti *Bcl-2* atau mutasi pada protein pro-apoptotik seperti *BAX* dapat berkontribusi pada resistensi ini.

11. *Jalur Faktor Kappa B Nuklir (NF-κB)*
- Jalur *NF-κB* mengatur respons kekebalan, kelangsungan hidup sel, dan peradangan. Pada kanker payudara, *NF-κB* sering diaktifkan karena sitokin inflamasi dan faktor-faktor lain dalam mikro lingkungan tumor.
- Aktivasi kronis NF-κB berkontribusi pada progresi tumor dengan mempromosikan kelangsungan hidup, proliferasi, angiogenesis, dan metastasis.

Jalur-jalur ini secara kolektif berkontribusi pada inisiasi, progresi, dan metastasis kanker payudara.

Kanker payudara dibedakan secara histologis menjadi in situ dan invasif.

Tipe histologi dan derajat menggambarkan karakter morfologi tumor.

Status reseptor estrogen dan progesteron menentukan apakah tumor termasuk reseptor hormon positif.

Status HER2 membedakan kelompok yang dapat memperoleh terapi anti-HER2.

Subtipe biologis dapat diperkirakan dari biomarker dan konteks klinis.

Stadium TNM meliputi ukuran dan invasi tumor, nodus regional, serta metastasis.

Stadium klinis ditetapkan sebelum terapi definitif.

Stadium patologis memberi informasi setelah pembedahan bila dilakukan terlebih dahulu.

Klasifikasi harus mengikuti versi standar yang digunakan rumah sakit.

Hindari menyamakan subtipe biologis dengan stadium anatomis.

Gali awal muncul, perubahan ukuran, dan gejala massa payudara.

Tanyakan nyeri, perubahan kulit, retraksi puting, atau cairan berdarah.

Catat riwayat mammografi, ultrasonografi, biopsi, dan hasil patologi terdahulu.

Gali riwayat kanker atau lesi atipikal pada payudara sebelumnya.

Tanyakan kanker payudara, ovarium, pankreas, atau prostat pada keluarga bila relevan.

Riwayat menstruasi, kehamilan, menyusui, dan terapi hormon menjadi konteks risiko.

Tanyakan paparan radiasi dada serta pemeriksaan genetik yang pernah dilakukan.

Telaah gejala yang dapat menandakan penyebaran berdasarkan keluhan pasien.

Nilai komorbiditas, fungsi, dukungan sosial, dan tujuan perawatan.

Anamnesis lengkap membantu menentukan pemeriksaan dan persiapan terapi.

Pemeriksaan dilakukan dengan persetujuan dan menjaga privasi pasien.

Inspeksi mencakup asimetri, perubahan kulit, ulserasi, edema, dan retraksi puting.

Palpasi kedua payudara dilakukan sistematis dengan mencatat ukuran dan lokasi massa.

Nilai konsistensi, batas, mobilitas, nyeri, dan keterlekatan pada struktur sekitar.

Periksa nodus aksila dan supraklavikula.

Temuan nodus harus dicatat sebagai klinis dan dikonfirmasi sesuai indikasi.

Tanda inflamasi atau edema kulit memerlukan penilaian cepat.

Periksa kondisi umum dan fokus pemeriksaan tambahan mengikuti keluhan.

Temuan klinis tidak menentukan subtipe molekuler.

Gabungkan hasil pemeriksaan dengan radiologi dan patologi.

Mammografi diagnostik dan ultrasonografi digunakan sesuai usia serta kondisi klinis.

Pencitraan menentukan lokasi, ukuran, dan karakteristik lesi untuk memandu biopsi.

Biopsi inti merupakan cara penting memperoleh diagnosis jaringan pada lesi mencurigakan.

Laporan patologi menilai tipe histologis, derajat, reseptor hormon, dan HER2.

MRI payudara dipertimbangkan pada indikasi tertentu, bukan secara rutin untuk semua pasien.

Evaluasi aksila dilakukan berdasarkan temuan klinis dan pencitraan.

Pemeriksaan metastasis sistemik dipilih sesuai stadium dan gejala.

Tes genetik dapat ditawarkan pada pasien yang memenuhi kriteria.

Pemeriksaan laboratorium disesuaikan dengan persiapan terapi dan komorbiditas.

Setiap pemeriksaan harus memiliki tujuan klinis yang jelas.

STAGING CA MAMMAE

Staging kanker payudara adalah sistem yang digunakan untuk menggambarkan sejauh mana penyebaran kanker dalam tubuh, yang sangat penting untuk menentukan prognosis dan membimbing keputusan pengobatan. Sistem yang paling umum digunakan untuk staging kanker payudara adalah sistem staging TNM, yang dikembangkan oleh _*American Joint Committee on Cancer (AJCC)*_. Sistem ini mempertimbangkan tiga komponen utama: ukuran tumor (T), sejauh mana keterlibatan kelenjar getah bening regional (N), dan adanya metastasis jauh (M).

Berikut adalah rincian sistem TNM untuk kanker payudara:

*1.T (Ukuran dan Invasi Tumor)*
Ini menggambarkan ukuran tumor primer dan apakah telah menginvasi jaringan sekitar. Tahapannya adalah sebagai berikut:

- *T0* : Tidak ada bukti tumor primer.
- *T1* : Tumor berukuran 2 cm atau lebih kecil.
- *T1mi* Mikrometastasis (fokus kecil dari penyebaran tumor, kurang dari 0,1 cm).

- *T1a*: Ukuran tumor antara 0,1 cm dan 0,5 cm.
- *T1b*: Ukuran tumor antara 0,5 cm dan 1 cm.
- *T1c* : Ukuran tumor antara 1 cm dan 2 cm.
- *T2:* Tumor lebih besar dari 2 cm tetapi tidak lebih dari 5 cm.
- *T3:* Tumor lebih besar dari 5 cm.
- *T4*: Tumor telah menginvasi dinding dada atau kulit, menandakan penyakit lokal yang lebih lanjut.
- *T4a* Invasi ke dinding dada.
- *T4b:* Invasi ke kulit (termasuk kanker payudara inflamasi).
- *T4c:* Invasi ke dinding dada dan kulit.
- *T4d:* Kanker payudara inflamasi, yang menyebabkan perubahan pada kulit dan dikaitkan dengan prognosis yang buruk.

*2.N (Keterlibatan Kelenjar Getah Bening Regional)*

Ini menunjukkan apakah kanker telah menyebar ke kelenjar getah bening yang ada di sekitar. Kelenjar getah bening adalah bagian dari sistem kekebalan tubuh dan sangat penting dalam staging kanker payudara. Kategorinya adalah:

- *N0*: Tidak ada keterlibatan kelenjar getah bening regional (kanker belum menyebar ke kelenjar getah bening sekitar).

- *N1*: Kanker telah menyebar ke 1–3 kelenjar getah bening aksila (bawah ketiak) atau ke kelenjar getah bening di dekat tulang dada.

- *N1mi*: Mikrometastasis, yang berarti sel kanker hadir di kelenjar getah bening tetapi sangat kecil (kurang dari 0,2 cm).

- *N2*: Kanker telah menyebar ke 4–9 kelenjar getah bening aksila atau ke kelenjar getah bening mamari internal.

- *N2a*: Keterlibatan 4–9 kelenjar getah bening aksila.

- *N2b*: Keterlibatan kelenjar getah bening mamari internal, tanpa keterlibatan kelenjar getah bening aksila.

- *N3*: Kanker telah menyebar ke 10 atau lebih kelenjar getah bening aksila, ke kelenjar getah bening infraklavikula (di bawah tulang selangka), atau ke kelenjar getah bening mamari internal dengan keterlibatan kelenjar getah bening aksila.

- *N3a*: Penyebaran ke 10 atau lebih kelenjar getah bening aksila.

- *N3b*: Penyebaran ke kelenjar getah bening di dekat tulang selangka (kelenjar getah bening infraklavikula).

- *N3c*: Penyebaran ke kelenjar getah bening mamari internal dan aksila.

*3.M (Metastasis Jauh)*
Kategori ini menunjukkan apakah kanker telah menyebar ke organ-organ jauh. Jika metastasis jauh ada, kanker dianggap lebih lanjut atau metastatik.

- M0: Tidak ada metastasis jauh; kanker belum menyebar ke organ lain.
- M1: Ada metastasis jauh. Kanker telah menyebar ke organ jauh, seperti paru-paru, hati, tulang, atau otak.

*4.Ringkasan Staging*
Setelah menentukan kategori T, N, dan M, kanker diberikan tahap keseluruhan, yang biasanya diklasifikasikan dari Tahap 0 hingga Tahap IV.

*Tahap 0:*
- Karsinoma in situ (misalnya, karsinoma duktal in situ, atau DCIS), di mana sel kanker terlokalisasi dan belum menyebar.

*Tahap I:* 
- Tumor kecil yang terlokalisasi (T1), tanpa atau dengan keterlibatan kelenjar getah bening minimal (N0 atau N1), dan tanpa metastasis jauh (M0).

*Tahap II:*
- Tumor yang lebih besar atau lebih invasif (T2), dengan kemungkinan keterlibatan kelenjar getah bening (N1 atau N2), dan tanpa metastasis jauh (M0).

*Tahap IIA:* 
- Tumor adalah T0 atau T1 dengan keterlibatan 1–3 kelenjar getah bening regional, atau T2 tanpa keterlibatan kelenjar getah bening.

*Tahap IIB:* 
- Tumor adalah T2 dengan 1–3 kelenjar getah bening regional terlibat, atau T3 tanpa keterlibatan kelenjar getah bening.

*Tahap III:*
- Penyakit lokal lanjut dengan keterlibatan kelenjar getah bening yang lebih luas atau keterlibatan dinding dada/ kulit, tetapi tanpa metastasis jauh (M0).

*Tahap IIIA:*
- Tumor dengan ukuran apa pun dengan keterlibatan 4–9 kelenjar getah bening aksila.

*Tahap IIIB:* Tumor dengan ukuran apa pun, dengan invasi ke dinding dada atau kulit, dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening.

*Tahap IIIC:*
- Keterlibatan kelenjar getah bening yang ekstensif, termasuk kelenjar getah bening mamari internal atau infraklavikula, tanpa metastasis jauh.

*TahapIV:* 
- Kanker payudara metastatik (M1), di mana kanker telah menyebar ke organ-organ jauh (misalnya, tulang, hati, paru-paru, atau otak).

*Contoh Staging Kanker Payudara:*
*T2, N1, M0:* 
Tumor yang lebih besar dari 2 cm tetapi tidak lebih besar dari 5 cm (T2), dengan penyebaran ke 1–3 kelenjar getah bening terdekat (N1), tetapi tanpa metastasis jauh (M0), diklasifikasikan sebagai Tahap IIB.

*T4b, N3, M1:*
Tumor yang telah menyebar ke kulit (T4b), keterlibatan kelenjar getah bening yang ekstensif (N3), dan metastasis jauh (M1), diklasifikasikan sebagai Tahap IV.

*Pentingnya Staging:*
Prognosis: Tahap kanker payudara adalah salah satu faktor terpenting dalam menentukan prognosis. Kanker pada tahap awal (Tahap 0 atau Tahap I) umumnya memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan dengan tahap lanjut (Tahap III atau IV).
*Keputusan Pengobatan:* 

Staging membantu membimbing pengobatan, yang dapat mencakup operasi, kemoterapi, terapi radiasi, terapi hormon, dan terapi target. Tahap lanjut (misalnya, Tahap IV) mungkin memerlukan terapi sistemik seperti kemoterapi atau imunoterapi.

_*Referensi*_: 
- Korshunov, A., et al. (2015). The Pathophysiology of Breast Cancer: Molecular Mechanisms, Genetic Alterations, and Epigenetic Modifications. Journal of Clinical Pathology.
- Ferlay, J., et al. (2020). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians.
- American Joint Committee on Cancer (AJCC). (2018). AJCC Cancer Staging Manual (8th ed.). Springer.
- Liu, Y., et al. (2020). Staging of Breast Cancer: What You Should Know. Seminars in Roentgenology, 55(4), 264-269.
- Sassoon, D., et al. (2017). Breast Cancer Staging: AJCC and Beyond. American Journal of Clinical Oncology, 40(5), 525-532.

Terapi ditentukan oleh stadium, histologi, biomarker, kondisi pasien, dan preferensi pasien.

Pilihan bedah meliputi operasi konservasi payudara atau mastektomi sesuai indikasi.

Terapi konservasi umumnya dipertimbangkan bersama radioterapi bila sesuai.

Biopsi nodus sentinel digunakan pada situasi yang tepat untuk menilai nodus.

Terapi endokrin diberikan pada tumor yang mengekspresikan reseptor hormon sesuai rekomendasi.

Terapi anti-HER2 digunakan pada kanker HER2 positif berdasarkan stadium dan regimen yang sesuai.

Kemoterapi dipilih berdasarkan risiko kekambuhan, subtipe, dan respons terapi.

Terapi neoadjuvan dapat dipilih sebelum operasi pada kelompok pasien tertentu.

Keputusan dibuat melalui pembahasan multidisiplin dan informed consent.

Regimen spesifik perlu mengikuti guideline terkini dan protokol lokal.

Prognosis kanker payudara bervariasi menurut stadium dan subtipe biologis.

Ukuran tumor dan keterlibatan nodus regional merupakan faktor penting.

Derajat histologi dan status reseptor menambah informasi prognostik.

Respons terhadap terapi neoadjuvan dapat membantu memperkirakan risiko berikutnya.

Terapi adjuvan ditujukan untuk menurunkan risiko kekambuhan pada pasien yang sesuai.

Tindak lanjut mencakup pemantauan gejala, efek samping, dan pemeriksaan payudara sesuai panduan.

Pencitraan rutin yang dianjurkan disesuaikan dengan jenis operasi dan terapi.

Gejala baru yang menetap harus dievaluasi secara klinis.

Angka prognosis populasi tidak dapat menggantikan penilaian individual.

Dukungan rehabilitasi dan psikososial membantu kebutuhan jangka panjang pasien.