Patofisiologi

PATOFISIOLOGI CA MAMMAE

Patofisiologi kanker payudara melibatkan serangkaian peristiwa molekuler dan seluler yang mendorong perkembangan, progresi, dan metastasis tumor.

1. *Mutasi Genetik dan Aktivasi Onkogen*
- *Mutasi BRCA1/BRCA2*: Gen penekan tumor ini terlibat dalam perbaikan patahan DNA ganda. Mutasi pada *BRCA1 dan BRCA2* mengakibatkan mekanisme perbaikan DNA yang rusak, yang dapat menyebabkan akumulasi mutasi genetik dan meningkatkan risiko kanker.

- naktivasi p53*: Gen p53 berperan penting dalam mengatur siklus sel, mendorong apoptosis, dan memperbaiki DNA. Kehilangan fungsi p53 memungkinkan sel-sel dengan DNA yang rusak untuk bertahan hidup dan berkembang biak, yang merupakan ciri khas kanker.

- Overekspresi HER2/Neu*: Gen *HER2*(reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2) terlibat dalam pengaturan pertumbuhan dan diferensiasi sel. Overekspresi atau amplifikasi *HER2* menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali. Jalur ini signifikan pada sekitar 20-30% kanker payudara, yang menyebabkan penyakit yang lebih agresif dan prognosis yang buruk.
   
2. *Jalur Reseptor Hormon*
*Jalur Reseptor Estrogen (ER)*: 

- *Estrogen* mengikat pada *reseptor estrogen (ER)*, faktor transkripsi yang mengatur ekspresi gen untuk mendorong pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel. Pada kanker payudara *ER-positif*, pengikatan estrogen mengaktifkan reseptor dan meningkatkan ekspresi gen yang mendorong pertumbuhan tumor.

- *Inhibitor Aromatase dan Tamoxifen*: Obat-obatan yang menghambat sintesis estrogen atau menghambat reseptor estrogen itu sendiri digunakan untuk mengobati kanker payudara ER-positif. Misalnya, *tamoxifen* menghalangi pengikatan estrogen pada reseptor, sementara *inhibitor aromatase* mengurangi produksi estrogen.
  
- *Jalur Reseptor Progesteron (PR)*: Mirip dengan ER, *progesteron* mengikat pada *reseptor progesteron (PR)*, merangsang ekspresi gen yang mendukung pertumbuhan tumor. Kanker payudara PR-positif merespons terapi hormonal yang menargetkan jalur ini.

3.*Jalur PI3K/AKT/mTOR*
- Jalur *PI3K/AKT/mTOR* sangat penting untuk mengatur pertumbuhan sel, metabolisme, dan kelangsungan hidup. Pada kanker payudara, aktivasi jalur ini sering terjadi karena mutasi pada gen *PIK3CA*, yang mengarah pada pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel yang tidak terkendali.
- Jalur ini dapat diaktifkan melalui mutasi pada gen *PI3K* atau *AKT*, atau melalui overekspresi *HER2*, yang mengarah pada aktivasi molekul penghubung seperti *AKT* dan *mTOR*, Peristiwa sinyal ini meningkatkan proliferasi sel tumor, kelangsungan hidup, dan metastasis.

4. *Jalur RAS/RAF/MEK/ERK (Jalur MAPK)*
- Jalur *RAS/RAF/MEK/ERK* (MAPK) terlibat dalam mengatur proliferasi sel, diferensiasi, dan kelangsungan hidup. Mutasi pada gen *RAS* (misalnya, *KRAS*) atau komponen sinyal hulu lainnya dapat menyebabkan aktivasi abnormal dari jalur MAPK, yang mendorong pembelahan sel yang tidak terkendali dan progresi tumor pada kanker payudara.

*5.Jalur Wnt/β-catenin*
- Jalur *Wnt/β-catenin* berperan penting dalam mengatur peremajaan sel induk dan takdir sel. Pada kanker payudara, mutasi pada komponen jalur ini, seperti *APC*, *β-catenin*, atau molekul pengatur lainnya, menyebabkan stabilisasi dan akumulasi *β-catenin* dalam sitoplasma, yang kemudian berpindah ke inti dan mengaktifkan gen target yang mendorong tumorigenesis.
   
 6. *Jalur TGF-β (Transforming Growth Factor Beta)*
- *TGF-β* bertindak sebagai penekan tumor pada sel normal, menghambat pertumbuhan sel. Namun, pada kanker payudara, jalur TGF-β menjadi terganggu, dan *TGF-β* beralih dari penghambat pertumbuhan menjadi mempromosikan *peralihan epitelial-mesenkimal (EMT)*, yang meningkatkan invasi tumor dan metastasis.
- TGF-β dapat merangsang produksi komponen matriks ekstraseluler dan berkontribusi pada fibrosis, menjadikannya pemain penting dalam remodelasi mikro lingkungan tumor.

7. *Angiogenesis (Jalur VEGF)*
- Tumor memerlukan pasokan oksigen dan nutrisi yang cukup untuk tumbuh, yang mereka capai melalui pembentukan pembuluh darah baru—proses yang dikenal sebagai *angiogenesis*. *Vascular endothelial growth factor (VEGF)* adalah mediator kunci dari angiogenesis.
- Sel tumor menghasilkan *VEGF* untuk merangsang pembentukan pembuluh darah, yang meningkatkan pasokan darah tumor dan memfasilitasi pertumbuhan tumor primer serta lesi metastasis.

 8. *Peralihan Epitelial-Mesenkimal (EMT) dan Metastasis*
- EMT adalah proses di mana sel epitel kehilangan polaritas dan sifat adhesi mereka dan mengakuisisi fitur mesenkimal, termasuk motilitas dan invasi yang meningkat. Ini memungkinkan sel tumor untuk terlepas dari tumor primer, menyerang jaringan sekitarnya, dan menyebar ke organ jauh (metastasis).
- *Snail, Twist, dan ZEB1* adalah faktor transkripsi kunci yang menggerakkan EMT pada kanker payudara, yang meningkatkan invasi tumor dan potensi metastasis.

9. *Penghindaran Kekebalan*
Sel tumor dapat menghindari deteksi kekebalan melalui beberapa mekanisme, seperti:

- *Protein checkpoint kekebalan* (misalnya, interaksi *PD-1/PD-L1*) menghambat aktivasi sel T dan memungkinkan tumor lolos dari pengawasan kekebalan.

- *Makrofag terkait tumor (TAMs)* dalam mikro lingkungan tumor dapat mempromosikan imunosupresi dengan mengeluarkan sitokin seperti *IL-10* dan *TGF-β*, yang lebih lanjut meningkatkan pertumbuhan dan penyebaran tumor.
   
- Penghambat checkpoint kekebalan seperti *pembrolizumab* (penghambat PD-1) sedang diselidiki untuk meningkatkan kemampuan sistem kekebalan dalam menargetkan dan menghancurkan sel kanker payudara.

10. *Senescence Seluler dan Apoptosis*
- *Senescence*: Sebagai respons terhadap kerusakan DNA atau aktivasi onkogen, sel dapat memasuki keadaan penghentian pertumbuhan permanen (senescence). Sel-sel senescent dapat berkontribusi pada mikro lingkungan tumor dengan mengeluarkan sitokin pro-inflamasi, faktor pertumbuhan, dan protease yang mendukung progresi tumor 
- *Apoptosis*: Sel kanker payudara sering memperoleh mutasi yang memungkinkan mereka menghindari apoptosis (kematian sel terprogram), sehingga mendukung kelangsungan hidup meskipun ada kerusakan genetik. Overekspresi protein anti-apoptotik seperti *Bcl-2* atau mutasi pada protein pro-apoptotik seperti *BAX* dapat berkontribusi pada resistensi ini.

11. *Jalur Faktor Kappa B Nuklir (NF-κB)*
- Jalur *NF-κB* mengatur respons kekebalan, kelangsungan hidup sel, dan peradangan. Pada kanker payudara, *NF-κB* sering diaktifkan karena sitokin inflamasi dan faktor-faktor lain dalam mikro lingkungan tumor.
- Aktivasi kronis NF-κB berkontribusi pada progresi tumor dengan mempromosikan kelangsungan hidup, proliferasi, angiogenesis, dan metastasis.

Jalur-jalur ini secara kolektif berkontribusi pada inisiasi, progresi, dan metastasis kanker payudara.